基因治疗8天后死亡，NEJM依据尸检公布死因

 
 
基因治疗8天后死亡，NEJM依据尸检公布死因  
 

·“通过对目前知之甚少的领域提供知识，我们希望有朝一日能够帮助其他患者接受安全、有效的治疗。无论结果如何，临床试验的透明度都为跨团队的学习和关键知识的共享铺平道路，从而推动医疗创新。”

2022年10月，一位名叫特里·霍根（Terry Horgan）的27岁杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD）患者在接受腺相关病毒9型（AAV9）载体递送的CRISPR基因编辑治疗后不幸去世，确切死因在当时并未披露，但引发了人们对CRISPR基因编辑疗法前景的担忧和质疑。

当地时间2023年9月28日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了一篇题为《杜氏肌营养不良症患者高剂量rAAV9基因治疗后的死亡》的文章，这是一个关于特里尸检报告的研究，详细介绍了特里死亡的原因，提示他可能死于由严重先天免疫反应引起的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。

据悉，基因编辑是一种新兴的比较精确的能对生物体基因组特定目标基因进行修饰的一种基因工程技术。CRISPR/Cas9是继锌指核酸内切酶（ZFNs）、转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN）之后的第三代基因编辑技术。基因编辑是基因治疗的手段之一。

量身定制的药

DMD是一种X染色体连锁隐性遗传病，具有明显的男性发病偏好，患者通常在3-5岁开始发病，到20-30岁可能因呼吸和心脏衰竭而死亡。DMD是一种罕见病，发病率在男性婴儿中约为十万分之10。其发病原因为DMD基因缺陷导致肌细胞膜上的抗肌萎缩蛋白功能异常，肌细胞受损伤，出现进行性坏死、萎缩等，临床出现肌无力的症状与体征。

特里在5岁半时确诊DMD，18岁时已丧失独立行走能力。“DMD一直是我生活的一部分。”2020年12月14日，在非营利性组织“治愈罕见病”（Cure Rare Disease）官网的一篇文章中，特里这样形容自己和DMD之间的关系。

特里在小镇长大，能做的有趣的事不多，和哥哥一起玩星球大战算一件。“我发现我真的喜欢让日常生活更轻松的科技和计算机。”他说，8岁时，他就自己制造了第一台计算机，几年后又制造了另外几台。后来，特里进入美国康奈尔大学（Cornell University）学习信息科学，并在毕业后留在康奈尔大学做行政助理，兼任“治愈罕见病”组织的IT人员。

Terry Horgan。图片来源：Cure Rare Disease官网

从小，特里就辗转于纽约、费城和华盛顿等地的各大医院，但医生们大多束手无策。随着年龄的增长，他不再又机会参与临床试验，以至于“有点放弃了希望”。“‘治愈罕见病’组织所做的工作让我重新燃起了希望，很快，我会得到帮助。”特里说。

“治愈罕见病”组织的创始人正是特里的哥哥——理查德·霍根（Richard Horgan），2017年，还是哈佛商学院学生的他创立了这个组织，为他的弟弟开发针对性疗法，并帮助和他弟弟一样的罕见病患者。

“治愈罕见病”组织的团队包括美国耶鲁大学（Yale University）、海德堡大学（Heidelberg University）、查尔斯河实验室（Charles River Laboratories International）等机构的研究人员和医生。2019年，他们为特里量身打造了一种名为CRD-TMH-001的疗法，这是一种新版的CRISPR技术，可以重新启用特里细胞里的备份基因：用rAAV9递送来自金黄色葡萄球菌的切割活性丧失的Cas9和转录激活蛋白VP64，以上调非肌肉全长抗肌萎缩蛋白亚型（Dp427c）的表达。

2022年8月，“治愈罕见病”在其官网宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了这项只有一名参与者的人体临床试验。它被认为标志着多个医学里程碑：有史以来第一个个性化CRISPR疗法，基因编辑疗法治疗DMD的首次临床试验，以及新版CRISPR的首次临床试验。

理查德在新闻稿中说：“这只是‘治愈罕见病’组织努力开发更多治疗罕见和超罕见疾病的疗法的开始，我们期待利用这种方法继续为现在需要有效治疗的患者打破药物开发过程中的障碍。”

Terry Horgan（左）和他的哥哥Richard Horgan（右）

因对高剂量rAAV产生先天免疫反应而死亡